六安市毛坦厂中学成立于1939年的高级中学。1939年春，随着抗战形势的发展，省城部分学校迁至毛坦厂，成立了安徽省第三临时中学，史称“三临中”；抗战胜利后，一批有识之士将荥阳、广城、山王等五所中学在毛坦厂合并，定名为六南私立中学；1952年改为公立，校名为六安县第二初级中学，史称“六安二中”；1960年，创办高中部，更名为六安县毛坦厂中学；1992年，县市合并，学校更名为六安市毛坦厂中学；1999年12月，成为六安市首批市级“示范高中”之一；2001年12月争创省级“示范高中”，一举通过专家组验收。